病例来源：陆军特色医学中心（大坪医院） 呼吸与危重症医学科 李力 何勇 患者男性，70岁，因“咳嗽2个月余，加重伴痰中带血20天”于2018年7月25日收治入我院。入院前2个多月，患者无明显诱因出现刺激性咳嗽，未予重视和治疗。后症状逐渐加重，20天前出现痰中带血，主要为鲜红血丝，伴右侧胸部牵扯痛、乏力不适。既往史：糖尿病史10余年，吸烟史30余年。 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为1分。 胸部影像学检查：2018年7月胸部CT检查示：右下肺占位性病变（最大层面直径为11.8 cm，形态不规则，呈分叶状，密度不均匀，增强扫描时呈不均匀强化），伴右肺阻塞性炎症，肿块的部分层面与食管、胸主动脉分界欠清晰。 2018年7月胸部CT检查 经皮肺穿刺活检：腺癌。免疫组织化学染色检测示：甲状腺转录因子-1（TTF-1，+），新天门冬氨酸蛋白酶A（Napsin-A，+）。 全身影像学评估：（1）头颅MRI检查示：左侧额叶占位性病变（直径约为0.5 cm），考虑转移性肿瘤（见下图）。（2）腹部超声检查示：右侧膈上异常回声，局段膈肌及膈下回声改变，考虑右肺癌侵犯膈肌及膈下。（3）骨扫描检查示：右侧第8后肋、腰2和腰3椎体、左侧髂骨、右侧股骨转子异常成骨增强灶，考虑肿瘤骨转移可能性大。 2018年7月头颅MRI检查 血清肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）31.84 ng/mL、神经元特异性烯醇化酶（NSE）23.50 ng/mL、细胞角蛋白19的片段（CYFRA 21-1）21.47 ng/mL，均升高。 基因检测[突变扩增系统（ARMS）法]：表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、ROS-1野生型。 右下肺腺癌（cT4N2M1c/Ⅳb期）：（1）多发骨转移癌；（2）左侧额叶脑转移癌；（3）多发淋巴结转移癌；（4）右侧胸膜转移癌；（5） EGFR、ALK、ROS-1野生型（组织ARMS法)。 患者明确诊断为晚期肺腺癌，驱动基因阴性，ECOG PS评分为1分，无化疗禁忌证，遂于2018年8月10日行AP方案全身化疗（培美曲塞800 mg d1+顺铂120 mg d1，q3w）。 化疗后，患者出现心悸症状。反复心电图检查提示：房性心动过速、心房扑动（入院心电图检查无明显异常）。予胺碘酮复律治疗后好转。但胸腔积液进一步增多，反复行胸腔穿刺、引流血性胸水，仍不能改善，并出现多分隔，难以穿刺引流。患者喘累症状明显，强迫性右侧卧位，一般情况差，ECOG PS评分为4分。 一线治疗失败，仅给药1次。
纳武利尤单抗（欧狄沃®）2018年在中国上市，被获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗，成为中国首个上市的免疫检查点抑制剂，开启了中国NSCLC免疫治疗新时代。本病例是一例典型的采用纳武利尤单抗二线免疫治疗老年晚期NSCLC的成功案例，患者症状明显缓解，生活质量改善，原发灶明显缩小，脑转移灶消失，且安全性良好，患者得到极大的获益。患者确诊时已是晚期，免疫治疗后最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）已达22个月且尚未达到，目前仍在持续治疗和随访中。尽管理论上而言是二线治疗，实则一线化疗因毒副反应和症状进行性加重仅给药一次。因此，对于不耐受化疗的晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗无疑是极好的治疗选择，带来确切、持久疗效的同时，让晚期肿瘤患者获得了珍贵的良好生活质量，真正实现了“活得更久、活得更好”的肿瘤治疗目标。
一线治疗（化疗）
二线治疗（免疫治疗）
患者程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性50%（组织IHC 22C3），TMB-High（肺穿组织大panel nas、417基因、1.46 mb），考虑从免疫治疗获益可能性大。2018年8月30日，经与患者家属充分沟通、知情同意后，予患者“纳武利尤单抗140 mg ivgtt q2w”单药免疫治疗。治疗当天患者即觉喘累症状减轻，夜间可左侧卧位，第三日可下床活动。
?用药后，胸腔积液吸收良好，未再行胸腔穿刺引流，右肺逐渐复张，ECOG PS评分逐渐改善。
?治疗2个周期后，症状明显缓解，ECOG PS评分为0分；2018年9月27日复查胸部CT示：病灶稍缩小。治疗4个周期后，2018年11月5日复查胸部CT示：病灶继续缩小，累计缩小16.1%。疗效评价为疾病稳定（SD）。
?治疗4个周期后，2018年11月6日复查头颅MRI示：脑转移灶体积明显缩小。
?2019年4月8日复查胸部CT示：病灶继续缩小，累计缩小30.5%。疗效评价为PR。
?2019年4月6日复查头颅MRI示：脑转移灶消失。
?2019年10月复查胸部CT示：病灶较前进一步缩小，患者一般情况好，ECOG PS评分为0分。
?截至最近一次随访（2020年5月），患者一般情况好，目前仍在持续纳武利尤单抗单药维持治疗和随访中。
腹泻（2级）、甲状腺功能减退（1~2级）、皮疹（3级），均予对症处理后缓解或消失。
二线治疗最佳疗效评价为PR，PFS已达22个月且尚未达到。
2018年11月5日复查胸部CT：病灶累计缩小16.1%
2018年11月6日复查头颅MRI：脑转移灶体积明显缩小
2019年4月8日复查胸部CT：病灶累计缩小30.5%，疗效评价达PR
2019年4月6日复查头颅MRI：脑转移灶消失
最近一次随访（2020年5月）复查胸部CT：持续稳定
病 例 小 结
该例老年患者于2018年7月确诊为右下肺腺癌（cT4N2M1c /Ⅳb期），伴多发骨转移、左侧额叶脑转移、多发淋巴结转移及右侧胸膜转移；基因检测EGFR、ALK、ROS-1野生型；PD-L1 50%阳性，TMB-High。一线治疗予AP方案化疗1次后，因难以控制的胸腔积液、心脏毒性、一般情况进行性恶化而不耐受。二线予纳武利尤单抗单药免疫治疗，缓解迅速、持久，最佳疗效评价为PR，PFS已达22个月且尚未达到，目前仍在持续治疗和随访中。免疫治疗相关不良事件均可通过对症治疗缓解或消失，耐受性良好。
病 例 点 评
纳武利尤单抗2018年在中国上市，被获批用于NSCLC患者的二线治疗，成为中国首个上市的免疫检查点抑制剂，开启了中国NSCLC免疫治疗新时代。本病例是一例典型的纳武利尤单抗二线免疫治疗老年晚期NSCLC的成功案例，无论于控制肿瘤、缓解症状、改善生活质量，还是安全性和耐受性方面，患者都极大地获益。患者确诊时已是晚期，免疫治疗后最佳疗效为PR，PFS已达22个月且尚未达到，目前仍在持续治疗和随访中，这已远远超过了以中国人群为主的CheckMate 078研究的结果。尽管理论上而言是二线治疗，实则一线化疗因毒副反应和症状进行性加重仅给药一次。虽然纳武利尤单抗治疗肺癌始于二线，但其在一线治疗的相关探索也正在如火如荼开展中，期待早日开花结果、落地临床、改变实践。
回顾本病例诊治思路，全程无疑是“规范、标准、有效”的，进而才能为患者带来如此满意的生活质量和长期的生存获益。一线治疗方案制订时，根据患者临床和病理学诊断——晚期肺腺癌、驱动基因阴性，同时结合其良好的PS评分、无化疗禁忌证，故而选择了标准一线化疗方案——AP方案。然而，由于患者个体差异，一方面对化疗耐受性差、出现了心脏毒性反应，一方面胸腔积液难以控制，相应症状进行性加重，因此，我们果断决定更换治疗方案。
制订二线治疗方案时，鉴于患者此时PS评分已很差、且反复发生心律不齐，实需谨慎选择；患者70岁的年龄并不算太大，且家属积极治疗的意愿强烈，考虑到患者的肺穿刺组织PD-L1 50%阳性、二代基因测序（NGS）提示TMB-High，评估其从免疫治疗中获益的可能性大，且当时纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的适应证已在国内正式获批上市，具有良好的用药可及性，免疫治疗的必要性和可行性兼具，遂经患者家属充分知情同意后决定予纳武利尤单抗治疗。
正如前文中所呈现的，纳武利尤单抗在这例患者身上“近乎奇效”，用药后症状立竿见影地明显缓解，并一直持续，生活质量得到极大提高。治疗2个周期后肺原发灶即有影像学可见的缩小，4个周期后脑转移灶亦缩小。2019年4月初，也就是治疗14个周期后，肺原发灶累计缩小30.5%、达到PR，且脑转移灶消失。2020年5月复查时，肺原发灶较前进一步缩小。目前仍在持续治疗和随访中。安全性方面，尽管治疗早期发生过腹泻、甲状腺功能减退、皮疹等不良反应，但程度不重、对症处理后都能缓解或消失，不影响生活质量，也未影响纳武利尤单抗的使用，确保了疗效，且后期未再出现过这些不良反应，可见免疫治疗相关不良事件多数能够随着治疗时间的延长而减少甚至消失。
综上，对于不耐受化疗的晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗无疑是极好的治疗选择，带来确切、持久疗效的同时，更让晚期肿瘤患者获得了珍贵的良好生活质量，真正实现了“活得更久、活得更好”的肿瘤治疗目标。
